Експериментальні та клінічні основи застосування антиоксидантів, як засобів лікування та профілактики пародонтиту

Однією з найчастіших патологій, що супроводжують соматичні захворювання, є пародонтит, розповсюдженість якого досягає, за даними ряду авторів, від 50% до 85%/25/.

Дослідження останніх років свідчать про можливу участь процесів неферментативного вільнорадикального окислення /ВРО/ ліпідів і біополімерів у патогенезі хронічних неспецифічних захворювань, супроводжуючих старіння /1,4,24/. Виділяють такі основні причини, що викликають активізацію неферментативного ВРО у тканинах:

1) зниження надходження в організм аліментарних антиоксидантів /А0/ токоферолу, аскорбату, біофлавоноїдів та ін.;

2) стреси різного походження;

3) надходження в організм прооксидантів, до числа яких належать багато пестицидів, ліків-окислювачів, фотохімічних продуктів смогу і т.д.;

4) надлишкове споживання жирів і вуглеводів при недостатньому їх витрачанні;

5) гіпокінезія з її низьким рівнем біологічногоокислення;

6) фізичні фактори - підвищений радіоактивний фон, ультрафіолетове опромінення, електромагнітне поле,

7) вікове падіння активності антиоксидантних ферментів;

8) природжені ензимопатії антиоксидантних ферментів.

Згідно сучасних уявлень, гальмування самовільного аутоокислення в клітині здійснюється фізіологічною антиоксидантною системою /ФАС/ /4/. Ця система включає АО, інгібуючи аутоокислення на ініціальній стадії вільних радикалів ліпідів /токоферол, поліфенол/ або активних форм кисню - супероксиддисмутаза/СОД/ у мембранах. При цьому радикали токоферолу або поліфенолів, які утворюються в ході відновлення часток з незпареним електроном, регенеруються аскорбіновою кислотою, що міститься у гідрофільному шарі мембрани. Окислені форми аскорбату, в свою чергу, відновлюються глутатіоном /або ерготіопеїном/, який отримує атоми водню від НАДФ.Н, або НАДН/. Таким чином, антирадикальне інгібування здійснюється ланцюгом глутатіон (ерготіонеїн) — аскорбат — токоферол (поліферол), транспортуючим електрони (у складі атомів водню від пірідіннуклеотидів (НАД, Н, і НАДФ.Н.) до вільних радикалів. Це гарантує стаціонарний, дуже низький рівень вільнорадикальних станів ліпідів і біополімерів у клітині. Одночасно з ланцюгом АО у системі інгібування ВРО беруть участь ферменти, каталізуючі окислювально-відновні перетворення глутатіону та аскорбат — глутатіонзалежні редуктази і дегідрогенази, а також розщеплюючі перекиси - каталаза і пероксидази.

Дослідження показників антиоксидантної забезпеченості тканини пародонту свідчать про наявність основних антиорадикальних компонентів у ланцюгу АО, тим більше, що за кровопостачанням тканина пародонту стоїть на одному з перших місць серед інших органів і тканин /18/, а також відрізняється високим рівнем фізіологічної інфільтрації нейтрофілами - можливими продуцентами радикалів кисню. Серед відмінностей антирадикального ланцюга ФАС пародонту слід відзначити більш низький рівень тіолових А0 /глутатіон/ і відносно високий рівень аскорбату, порівняно з іншими тканинами /5/. З антиперекисних ферментів висока активність каталази і СОД. Таким чином, у системі антиоксидантного захисту пародонту особлива роль належить каталазі, аскорбіновій кислоті та біофлавоноїдам, що підтверджується клiнiчними даними—при їх нестачі спостерігається розвиток деструктивних змін у пародонті, обумовлених процесами ВРО.

Останні дослідження доводять важливу роль ВРО ліпідів у патогенезі атеросклерозу /1,4/, а також у реалізації пошкоджуючої дії стресу /14/, що відіграють істотну роль у розвитку пародонтиту /18/. Продукти СРО були виявлені у крові і тканині пародонту як в експериментальних дослідженнях, так і в спостереженнях у клiнiцi /5,8,18/. Слід відмітити, що хронічна токоферолова недостатність або опромінення, що індукують ВРО, викликають у зубощелепному апараті зміни, характерні для пародонтиту /7/ Експериментально і клінічно обгрунтовано тісний взаємозв'язок між змінами у судинах і пошкодженням навколозубних тканин /11/. При утриманні щурів на дієті з надлишком жирів і вуглеводів, додаванням холестерину та дефіцитом аскорбінової кислоти, спостерігаються зміни епітелію ясенних кишень і початкові явища резорбції альвеолярного відростка /3/. Різні експериментальні дії, що індукують ВРО /утримання на безантиоксидантному раціоні, введення прооксидантів, емоційно-больовий стрес/, викликають розвиток морфологічних змін, характерних для пародонтиту /2,15,18/. Підтверджено, що ступінь деструктивних змін у тканині пародонту знаходиться у тісній кореляційній залежності з показниками ВРО /18/.

У наших дослідженнях тривале введення дифеніну викликає розвиток синдрому пероксидації, що супроводжується накопиченням продуктів ВРО і зниженням антиоксидантної забезпеченості, виникаючих на фоні розвитку патологічних змін у тканині пародонту /3/.

Аналогічні зміни спостерігаються при хронічному введенні делагілу в великих дозах у щурів і в менших — у морських свинок. Встановлено тісні кореляційні зв'язки між ступенем оголення коренів молярів і рівнем ТБК-реактантів у тканині пародонту /3/.

Представлені літературні та власні дані, вказують на можливу патогенетичну роль ВРО у розвитку пародонтиту, що привертає увагу до АО, як засобів лікування та профілактики захворювання. Відтак, дослідження останніх років дозволили виявити та узагальнити такі особливості АО:

1) препарати АО у терапевтичних дозах не дають фізіологічних або ж біохімічних ефектів у здоровому організмі;

2) захисні ефекти АО неспецифічні і виявляються при найрізноманітніших діях;

3) препарати АО виявляють захисні ефекти при діях протилежного напрямку (гіпотермія-гіпертермія, гіпоксія-гіпероксія, гіподинамія, фізична перенапруга і т.п.);

4) захисні ефекти АО потенцюються при використанні комбінацій водо- і жиророзчинних інгібіторів ВРО/4/.

Усі ці відмінності пов'язані з біологічною роллю біоантиоксидантів (гальмування абіотичного неферментативного аутоокислення, яке індукується неспецифічними агентами) і функціонуванням їх у складі ФАС.

Дослідження останнього десятиріччя підтвердили протекторну дію АО при пародонтиті як в експерименті /3,5,15,18/, так і в клiнiцi /7,8,11/. У наших єкспериментальних дослідженнях щури на фоні прооксидантів отримували комплекс АО /тофлацин/i токоферол-ацетат. Введення АО виявило протекторну дію по відношенню до розвитку синдрому пероксидації і змін у зубощелепному апараті. Слід відзначити, що більш високий захисний ефект фізіологічно збалансованого комплексу А0 /тофлацин/, напевно, обумовлений замінним поповненням компонентів ФАС. Введення тофлацину тваринам, які попередньо утримувалися на безантиоксидантному раціоні та одержували хлорорганічний прооксидант, повністю попереджувало розвиток змін у тканині пародонту/3/.

Результати експериментальних досліджень підтверджені і в клініці. Л.П.Григор'єва та співавтори /6/ обстежили групу хворих пародонтитом, частина з яких отримала екстракт елеутерококу. Застосування екстракту, що містить елеутерозиди, для яких характерні антиоксидантні властивості, сприяло швидкій ліквідації кровоточивості ясен, підвищенню стійкості капілярів. У віддалені строки (від 1 до 3 років) у 80% хворих спостерігалась стабілізація процесу. При нестачі в організмі вітамінiв антиоксидантної дії — аскорбінової кислоти та токоферолу, накопичення перекисів у тканинах пародонту посилює розвиток запального і дистрофічного процесів, спричиняючих розвиток пародонтиту, що, на думку П.Т. Максименка /3/, є основою для застосування токоферолу та аскорбінової кислоти при захворюваннях пародонту. При обстеженні хворих у віддалені строки (більше 1 року) виявлені рецидиви пародонтиту лише в окремих хворих. Аналогічні дані одержані у дослідженнях Н.А.Кодоли та співавторів/10/. Істотне клінічне покращення у хворих пародонтитом спостерігала С.А.Дедеян /8/, яка використовувала 5%-ий лiнiмент дибунолу. Автор відмічала тут більш швидку нормалізацію клінічної картини захворювання порівняно з контрольною групою хворих. Протекторні ефекти сполучень антиоксидантної дії при запальних і дистрофічних захворюваннях тканин пародонту продемонстровані у роботах Л.В.Ларіонова і Г1Власовал2, Л.ТфецичЛ9, ААПодлин/16.

Представлені результати участі ВРО ліпідів у патогенезі пародонтиту та оцінка захисних властивостей засобом різних препаратів антиоксидантної дії в експерименті і клініці, дозволяють сформулювати основні положення участі перекисних механізмів у патогенезі пародонтиту /мал.1/. Окремі механізми представленої схеми підтверджені як вітчизняними, так і закордонними авторами. ВРО може призвести до порушення синтезу білкової матриці альвеолярної кістки і деградації її біополімерів /24/. Багато хто з дослідників пов'язує пошкодження ендотелію судин з генерацією О2/20,21/. Продукти ВРО ліпідів здатні ушкоджувати основні компоненти сполучної тканини і знижувати вміст розчинного колагену. Зміни, що при цьому відбуваються, дуже схожі з проявами старіння сполучної тканини/23/. За даними Моmboisse та співавторів /22/ під впливом вільних радикалів знижується еластичність колагенових волокон, зменшується швидкість їх відновлення, збільшується вміст оксипроліну та оксилізину, а також швидкість неензиматичного гідроксилування колагену. ВРО бере участь у розвитку гіперкоагуляції, гальмуючи синтез природних антиагрегантів у судинній стінці /21/. Дослідження Ю.І.Силенка і співавторів /17/ вказують на розвиток гіперкоагуляції, підвищення агрегаційних властивостей тканини пародонту при експериментальному синдромі пероксидації, що у кінцевому результаті може призвести до порушення реологічних властивостей крові, тромбозу судин, які живлять тканини пародонту, і, як наслідок, до ішемії тканин пародонту та їх ушкодженню.

Поруч із загальними механізмами, у патогенезі пародонтиту беруть участь і місцеві фактори /5/. Зубний наліт, бляшки, асоціації мікроорганізмів сприяють еміграції лейкоцитів у слину та ясенну рідину, а також інфільтрації тканини ясен лейкоцитами. Внаслідок "дихального вибуху" нейтрофілів спостерігається спалах ферментативного ВРО з наступною продукцією супероксиданіонрадикалу та ейкозаноїдів, що сприяють розвитку фази дилятації, виділеної Н.А.Жижиною та А.А.Прохончуковим /9/ і спазму судин пародонту, з розвитком імунологічних розладів. При пародонтиті виявлено прямий кореляційний зв'язок між збільшенням міграції лейкоцитів і ступенем тяжкості захворювання /4/.

Представлений матеріал можна розглядати як теоретичну основу використання АО у лікуванні та профілактиці захворювання. Використовувані у клініці препарати АО сьогодні застосовуються недиференційовано, без урахування системності біологічного інгібування ВР0 у тканині пародонту та ролі сезонного фактору. Результати аналізу даних знаукової літератури і власних спостережень дозволяють сформулювати основні принципи застосування АО у комплексному лікуванні пародонтиту:

1) пріоритетне використання природних біоантиоксидантів, як повністю позбавлених побічних ефектів:

2) у зимово-весняний період доцільне використання АО прямої дії, влітку та восени — бажано застосовувати препарати непрямої дії;

3) комбіноване застосування АО, оскільки процеси ВРО можуть розвиватися як у ліпідній, так і водній фазах клітинних і неклітинних структур пародонту;

4) використання місцевої дії АО у вигляді паст та мазей, що дозволить створити високу концентрацію їх у тканинах пародонту:

5) адекватний вибір дозування АО, який повинен базуватися на урахуванні не тільки маси тіла, віку, але й характеру харчування:

6) достатньо тривалий цикл фармакопрофілактики, який визначається тривалістю дії фактору або ситуації, і що сприяє пародонтогенезу;

7) необхідність використання лабораторного контролю ефективності вибору та застосування АО.

Викладене є основою для розробки схем фармакотерапії і профілактики пародонтиту з застосуванням препаратів антиоксидантної дії. Ці схеми включають комплекс заходів, спрямованих на ліквідацію місцевих подразнюючих факторів, вплив на мікрофлору зубоясенних кишень з допомогою остеотропних антибіотиків, аплікації антиоксидантної пасти і прийом препаратів АО : у зимово-весняний період — прямої, у літньо-осінній період — непрямої дії.

Представлені дані, на наш погляд, переконливо свідчать про важливу роль вільнорадикальних механізмів у розвитку пародонтиту та перспективності застосування АО у його комплексній терапії і профілактиці. Наведене дозволило також сформулювати основні положення концепції фармакологічного пошуку стоматотропних засобів серед АО:

1) пріоритетне використання природних сполучень;

2) розробка препаратів антиоксидантного захисту колагену;

3) розробка інгібіторів дихального вибуху" нейтрофілів;

4) пошук ангіопротекторів, що впливають на судинні механізми пародонтогенезу;

5) розробка комбінованих препаратів АО з врахуванням того, що процеси ВРО розвиваються як в ліпідній, так і у водній фазах клітинних і неклітинних структур пародонту /3/.

Література:

1. Бобырев В.Н. // Пат. физиология и эксперим. терапия. -1989N5 - C.90-94.

2. Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н. // Вопросы мед. химии. - 1982-T28, N2-C75-78.

3. Бобырев В.Н. Биохимическая фармакодинамика и молекулярные механизмы действия антиоксидантов как средств профилактики и лечения свободно-радикальной патологии. Автореф, дис, докт меднаук-М., 1990-30с. 4. Воскресенский О.Н. //общие проблемы биологии.-М., 1986T5-C 103-201.

5. Воскресенский О.Н., Ткаченко Е.К. // Стоматология-1991Ni-C 5-10.

6. Григорьева Л.П. Киндий С.В., Скрипникова Т.П. // Биофизические и физикохимические исследования в витаминологии. Материалы симпозиума по витаминам антиоксидантного действия.-М.: Наука, 1981.-С. 117-119.

7. Данилевский Н.Ф // Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний. Материалы УП cъезда стоматологов УССР.- Львов, 3-5 октября 1989.- Киев.1989C. 36-37.

8. Дедеян СА// Тезисы Всес совещ. "Биоантиоксиданты", 16-18 мая 1983-черноголовка,1983.— С. 74-75.

9. Жижина Н.А., Прохончуков А.А. // Стоматология-1981-Т 60, N4-C.81-86.

10. Кодола Н.А., МаксютинаН.П.Козловский Сн. Прудникова АП. // Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболевании. Материалы УП съeзда стoматологовуССР. - Львов. 3-5 октября 1989-Киев, 1989-с. 54-55

11. Козлянина Н.П., Левицкий А.П., Скляр В.Е., Борисов Г.П. // Стоматология-1986-Т65, N3.- С. 8-10.

12. Ларионова Л.В., Власова Т.И.// Комплексное лечение и профилактика стoматологических заболевании. Материалы IV съезда стоматологов УССР. - Львов, 3-5 октября 1989. - Киев, 1989.-C, 63-64.

13. Максименко ПТ.// Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии. Материалы симпозиума по витаминам антиоксидантного действия. -М.: Наука, 1981.- С.119. 121.

14. Меерсон Ф3. // Патогенези предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. -М.: Медицина,1984-269 с.

15. Нидзельский М.Я // В кн.: Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология - Полтава, 1987.- С.59-61.

16. Подлин А.А. //Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболевании. Материалы УП съeзда стoматологов УССР.-Львов, 35 октября 1989.-Киев.1989-с. 88.89.

17. Силенко Ю.И., Мищенко В.П., Токарь Д.Л. и др. // Стоматология - 1991.-N4 - С. 13-15.

18. Тарасенко Л.М. // Патогенез повреждений пародонта при стрессе. Автореф. дис. ... докт. меднаук.-М., 1985-32 с.

19. Фецыч Л.Т. // Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний Материалы УП съeзда стоматологов УССР. - Львов, 3-5 октября 1989. - Киев, 1989. - С. 108-109.

20. Arfors K.E. //J.Cei Biochem.-1988. - Suppi 12A - P.32.

21. Gryglewski RJ. // IX World Congress of Cardioiogy Moscow, June 20-26-1982. -Abstr. - V1. - p.190.

22. Monboisse J.C., Bellon G. Dufer J. et al// Biochem.J.-1987, -V. 246, No.3.−p. 599.603.

23. Niedermuller M., Skalicky M., Hofecker G//Z Rheumatol.-1984. -V43, Suppl. No 1.-S. 44-46.

24. Oliver C.N., Livine R.L., Stadmen E.R. // JAmer. Geriatr.Soc. - 1987 - V.35, No.10 - p. 947-956.

25. TrevouxM.//Rev. gerial.-1987.-W. 12, No 1.- p. 29-36,

Резюме

В огляді на основі даних світової наукової літератури проаналізовано участь вільнорадикального окислення ліпідів і біополімерів у патогенезі пародонтиту. Доведено, що посилення аутоокислення у тканинах пародонту є одним із механізмів пародонтогенезу, який обумовлює доцільність застосування антиоксидантів, як засобів лікування і профілактики захворювання. Саме з цією метою і представлені критерії використання антиоксидантів.

Экспериментальные и клинические основы применения антиоксидантов, как способовлечения и профилактики пародонтита

B обзоре на основании выводов мировой научной литературы проанализировано участие свободнорадикального окисления липидов и биополимеров в патогенезе пародонтита. Доказано, что усиление аутоокисления в тканях пародонта является одним из механизмов пародонтогенеза, который обосновывает целесообразность применения антиоксидантов, как способов лечения и профилактики заболевания. И именно с этой целью представлены критерии использования антиоксидантов.

The experimental and clinical basis of antioxydant usage as means of parodontitis treatment and prophylaxis Summary

The participation of free radical oxidation of lipids and biopolymers in pathogenesis of parodontitis is analyzed in the review of the basic data of the world literature. It is evident that the strengthening of autooxidation in parodonttissues is one of the mechanisms of paro dontogenesis that gives the possibily to explain the usage of anxioxidants as means of the disease treatment and prophylaxis. In this work the usage criteria of antioxidants is given with the aim mentioned.

В.М. Бобирев, Т. П. Скритникова, Українська медична стоматологічна академія, кафедра клінічної фармакології та кафедра інтернатури зі стоматології